firkant Småfesidene
bordov


Hovedside sjukdommar Om forebygging av sjukdomNokre nyttige linkarSøk i småfesidene Informasjon om sidene

Prionsjukdommer hos dyr

 

  • Martha J. Ulvund
  • Norges veterinærhøgskole
  • Institutt for småfeforskning
  • Postboks 264, 4301 Sandnes
  • Bjørn Bratberg
  • Statens veterinære laboratorier
  • Veterinærinstituttet
  • Oslo

Key words: prion diseases, scrapie, transmissible spongiform encephalopathy (TSE), bovine spongiform encephalopathy (BSE), feline spongiform encephalopathy (FSE), Creutzfeldt-Jakobs disease (CJD)

Forekomsten av kugalskap i Storbritannia, og også påvisningen av en uvanlig form for Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) hos yngre mennesker i Storbritannia i 1995, har satt fokus på prionsjukdommene generelt. Artikkelen tar for seg nyere viten og teorier når det gjelder disse sjukdommene hos dyr, og beskriver bl.a. forekomsten av prionsjukdommen scrapie hos sau i Norge. Den økende forekomsten av scrapie i Norge forårsaker bekymring. Fra 1981, da scrapie ble påvist for første gang, og fram til mai 1996, er sjukdommen påvist i 22 saueflokker. Sjukdommen ble diagnostisert i 8 av disse flokkene i 1995, og er foreløpig funnet i 6 flokker i 1996. Dette betyr at over 60% av tilfellene er påvist de siste 1 ½ år.

Innledning

Prionsjukdommer er overførbare og fatale nevrodegenerative lidelser som rammer pattedyr, menneske inkludert. Sjukdommene opptrer som sporadiske, arvelige eller smittsomme, og de har det felles at ett av pasientens egne proteiner, prionproteinet (PrP) akkumulerer i store mengder i hjernen. Den normale formen av dette proteinet kalles PrPC (cellulær), mens den abnorme formen kalles PrPSc (scrapie) (1). Tidligere benevnelser av sjukdommene tok utgangspunkt i de histopatologiske forandringene i hjernen, som er dominert av vakuoliserende (spongiform) degenerasjon i grå substans. Uttrykket "Transmissible Spongiform Encephalopathy" (TSE) brukes fortsatt (2).

Forskjellige prionsjukdommer

Inntil 1986 var scrapie og "Transmissible mink encephalopathy" (TME) de viktigste prionsjukdommene innen veterinærmedisinen. Da ble bovin spongiform encefalopati (BSE) påvist i England som sannsynlig smitte fra scrapie hos sau (3). Dette har for alvor aktualisert debatten om overføring av prionsjukdommer mellom arter, hvor muligheten for overføring til menneske selvsagt står i sentrum. I Norge har vi de senere år sett en økende forekomst av scrapie hos sau, med 22 verifiserte utbrudd, hvorav hele 16 er registrert siden 1994. Denne utviklingen er svært uheldig og beheftet med betydelige veterinærfaglige, økonomiske og forvaltningsmessige problemer.

Hos menneske utgjør den sporadiske formen av Creutzfeldt-Jakob's sjukdom (CJD) minst 85% av alle tilfeller av prionsjukdommer. Årlig insidens er cirka ett tilfelle per million innbygger. CJD opptrer også i arvelig form med autosomal dominant arvegang. Arvelig opptreden viser også syndromene Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) og fatal familiær insomnia (FFI). Alle de arvelige formene er knytta til mutasjoner i prionproteingenet. Iatrogen CJD utgjør 1-2%, og skriver seg hovedsakelig fra behandling med humant veksthormon rensa fra hypofyse. Enkelte tilfeller har også oppstått etter corneatransplantasjon og transplantasjon av dura mater (1,4).

Den mest bisarre prionsjukdommen hos menneske er imidlertid kuru. Kuru opptrådte hovedsakelig blant kvinner i bestemte regioner på Papua New Guinea, hvor den kvinnelige populasjonen i enkelte landsbyer nærmest ble utradert (5). Sjukdommen var antatt å være smittsom, men det var først da veterinærpatologen W. Hadlow (6) i 1959 påpekte likhetstrekk mellom scrapie og kuru at podingsstudier av de humane formene ble iverksatt. Scrapie var overført til geit eksperimentelt så tidlig som 1938 (7). I dag regner en med at kuru oppstod på New Guinea som et tilfelle av sporadisk CJD, som ble videreført via rituell kannibalisme, hvor kvinnene var særlig aktive. Kuru er nå nærmest utryddet.

Etiologi (prioner)

Prioner er ikke virus

Prionsjukdommene var lenge betraktet som "langsomme virusinfeksjoner", forårsaket av et svært lite virus eller en viruslignende (viroid, virino) partikkel. Svakheten ved denne hypotesen er at en på tross av en stor forskningsinnsats gjennom de siste tiår ikke har kunnet påvise verken viruspartikler eller virusspesifikke nukleinsyremolekyler i infeksiøst hjernemateriale (8). Infektiviteten blir heller ikke redusert av behandling som ødelegger eller modifiserer nukleinsyrer. Proteinødeleggende behandling derimot fjerner infektiviteten fullstendig (9-11).

Ved karakterisering av smittsomme hjernefraksjoner ble et proteinaseresistent protein med molekylmasse 27-30 kDa, stadig observert (12). Proteinet så ut til å følge infektiviteten, noe som førte til lanseringen av en svært kontroversiell teori, som hadde som utgangspunkt at smittestoffet kun bestod av protein. Begrepet prion ble konstruert av ordene proteinaktig infeksiøst agens, hvor i og o av språklige årsaker byttet plass (13). Proteinet ble kalt prionprotein 27-30 og er en rest av PrPSc, hvor den aminoterminale enden er kuttet. Prionprotein 27-30 polymeriserer raskt til aggregater som i elektronmikroskopet sees som velorganiserte fibriller eller staver (14). Disse ligner de såkalte scrapie-assosierte fibriller (SAF), opprinnelig beskrevet i hjernen hos scrapierammet sau, men senere også i andre arter med prionsjukdom som CJD hos menneske og BSE hos storfe.

Prionproteingenet er sekvensert og den genomiske strukturen er bestemt (15). Både PrPC og PrPSc kodes for av ett og samme exon. De er isoformer med identisk primærstruktur, men med svært forskjellig konformasjon. I tillegg er det vist at PrPSc dannes med PrPC som utgangspunkt. De detaljerte mekanismene for denne dramatiske konformasjonsendringen, som hovedsakelig består i en overgang fra a-helix-struktur til ß-plater, er ukjente.

Nødvendigheten av PrPC for utvikling av prionsjukdommer er demonstrert i en rekke eksperimenter med transgene mus (Tg-mus), hvor prionproteingenet er forandret eller ødelagt. Tg-mus med ødelagt PrP-gen (PrP0/0) utvikler seg tilsynelatende normalt og er fullstendig resistente mot prionsjukdommer (16). Tg-mus hvor PrP-genet fra hamster erstatter mus-PrP-genet, blir mottakelige for prioner som kan overføres til hamster, men ikke for prioner som lar seg overføre til mus. Dette illustrerer viktigheten av homologi mellom vertens PrPC-molekyler og det fremmende PrPSc, noe som også utgjør en barriére for overføring av prionsjukdommer mellom arter (1).

De arvelige formene for prionsjukdom er alle knytta til spesifikke mutasjoner i PrP-genet. En av disse er GSS, hvor en leucin®prolin utskifting i aminosyre 102 påvises svært ofte. Hos mus er den analoge aminosyren 101. Tg-mus med en leucin®prolin utskifting på dette stedet i proteinet og høye nivåer av det transgene produktet, utviklet spontant prionsjukdom med histopatologiske funn karakteristiske for GSS. Tg-mus med et lavt nivå av det transgene proteinet forble friske. Dette forklares med at sannsynligheten for en spontan PrPC til PrPSc transformasjon øker jo flere PrPC molekyler organismen produserer.

En av de viktigste innvendinger som fortsatt reises mot prionhypotesen er forekomsten av ulike prionstammer. Dette er isolater som beholder sitt karakteristiske mønster av inkubasjonstid og skade i bestemte regioner av hjernen, selv etter passasje over flere generasjoner og mellom ulike arter. Hvordan kan dette være mulig uten et informasjonsmolekyl i smittestoffet? I følge prionhypotesen må de ulike stammene forklares med stabile variasjoner i den tredimensjonale strukturen til PrPSc og ikke ved mutasjoner i et agensspesifikt nukleinsyremolekyl. Bessen og medarbeidere (17) la nylig fram data som er meget relevante i denne sammenhengen, hvor de tar utgangspunkt i to varianter av TME, "hyper" (HY) og "drowsy" (DY). PrPSc-isolatene fra disse har litt forskjellig molekylmasse etter proteinasebehandling og kan derfor lett skilles fra hverandre. I cellefritt miljø omformer begge PrPSc-isolatene med utgangspunkt i to forskjellige 35S-merkete PrPC-molekyler disse til proteinaseresistente 35S- PrPSc-molekyler med de samme forskjeller i molekylmasse etter proteinasebehandling som de opprinnelige PrPSc-isolatene. Noen av de stammespesifikke egenskapene ser altså ut til å kunne "nedarves" via strukturen alene. I dette forsøksoppsettet er det imidlertid ikke mulig å skille PrPSc og 35S-PrPSc fra hverandre slik at en kan undersøke om det nydannede 35S-PrPSc er infektivt.

En av modellene som forsøker å forklare disse resultatene, baserer seg på at PrPC-molekylene tvinges inn i en polymerisert form som er arrangert forskjellig avhengig av typen PrPSc-polymer som først er til stede og danner rammeverket for videre påbygninger (18). Hvis vertsdyrets PrPC-molekyl er for forskjellig fra det fremmende PrPSc, vil en slik transformasjon bli umulig av energetiske grunner og verten forblir frisk.

Regionspesifikk skade og inkubasjonstid karakteristisk for BSE-agens ved poding på mus, står i dag helt sentralt i utredningen av mulig smitte til mennesker. Hvis poding på mus med materiale fra humane kasus gir et BSE-typisk anslag, vil en med stor grad av sikkerhet kunne si at vedkommende var smittet av BSE-agens. Mangelen på slike helt sentrale data på det tidspunkt media ble alarmert angående tilfeller av atypisk CJS i Storbritannia har i ettertid blitt svært kraftig kritisert (19). Oss bekjent er slike resultater fortsatt ikke publisert (primo mai).

Debatten omkring prionsjukdommenes etiologi har pågått i flere tiår med engasjement fra forskergrupper over hele verden, og siste ord er på langt nær sagt. Det som synes klart er at prionsjukdommene kan knyttes til feilfolding av et spesifikt protein. En rekke arvelige og ikke arvelige lidelser knyttet til feilfolding av proteiner er beskrevet. Eksempler kan være cystisk fibrose, sigdcelleanemi og skjørbuk (20). Scrapie og de andre prionsykdommene ser ut til å være de eneste "feilfoldings-lidelsene" som kan anta en smittsom karakter.

De enkelte prionsjukdommene

Scrapie

Scrapie hos sau har vært kjent i Storbritannia, Tyskland og Frankrike i over 250 år (21). Scrapie var den første av de spongiforme encephalopatiene som ble vist å være overførbar, sjukdomssymptomer framkom 14 måneder etter intraoculær injeksjon av ryggmargsmateriale fra sau (7).

Polymorfi i PrP-genet og mottakelighet for scrapie.

Med tanke på assosiasjonen mellom PrP-alleler og forekomst av de arvelige former av prionsjukdom, er det kanskje ikke overraskende at det også er beskrevet PrP-alleler av betydning for mottakelighet og inkubasjontid for prionsjukdom ved podning eller naturlig smitte av scrapie. Slik assosiasjon ble først beskrevet hos mus, hvor det ble observert forskjeller i inkubasjonstid mellom musestammer etter poding med samme scrapie-isolat. Genet som var ansvarlig for denne assosiasjonen ble kalt Sinc (Scrapie incubation). Det er senere vist at dette genet med stor sannsynlighet er identisk med PrP-genet, og at variasjonen består i aminosyreutskiftinger i PrP-proteinet. Et slikt fenomen virker logisk ifølge prionhypotesen.

Sau er den eneste andre arten hvor et "inkubasjonstid-kontrollgen" er beskrevet. Forholdene er helt analoge, igjen dreier det seg om spesielle aminosyreutskiftinger i PrP-molekylet. Hos sau er det variasjon i aminosyrene 136 og 171 i det totalt 256 aminosyrer store PrP-proteinet som peker seg kraftig ut.

Polymorfien i kodon 136 er en alanin (A)-valin (V) variasjon, mens polymorfien i kodon 171 gir en glutamin (Q)-arginin (R) variasjon. Arbeidet med V/A-136-variasjonen startet med flokker av Sjeviot sau, avlet for henholdsvis kort og lang inkubasjonstid etter podning. De med kortest inkubasjonstid var homozygote 136-V/V, heterozygotene 136-V/A hadde cirka dobbelt så lang inkubasjonstid, mens homozygotene 136-A/A forble friske (22). Alanin som aminosyre 136 så altså ut til å beskytte mot scrapie. Dette har vist seg å holde stikk for en rekke andre raser også, men det er viktig å merke seg at sau med 136-A/A også er funnet blant de scrapie-rammede. Den tilsynelatende totale beskyttelsen som 136-A/A gir, er antakelig et Sjeviot-fenomen.

En undersøkelse som har bidratt til å understreke dette ble foretatt i USA, hvor 31 scrapie-rammede sauer av rasen Suffolk ble studert (23). Overraskelsen var stor da det viste seg at alle de syke dyrene var homozygote 136-A/A. I tillegg var alle homozygote 171-Q/Q. Den gjennomsnittlige frekvensen av allelet som gir 171-Q/Q i Suffolk-populasjonen ble estimert til 51%. Sannsynligheten for at alle scrapie-rammede sauer ved tilfeldighet skulle være 171-Q/Q, er derfor forsvinnende lav. Forfatterne konkluderer med at 171-Q/Q er avgjørende for mottakelighet for scrapie. Rasen Suffolk og den nært beslektede Hampshire utgjør tilsammen over 80% av alle scrapie-tilfeller i USA, mens Sjeviot utgjør kun 2% av tilfellene. Under slike forhold er det rimelig å fokusere oppmerksomheten på 171-Q/Q polymorfien. Noen franske raser er også undersøkt. Rasene Romanov, Ile-de-France og Bleu du Maine ligner det som er beskrevet for Sjeviot, mens rasene Lacaune, Manech og Prèalpes ligner Suffolk (24).

Utbredelse

Scrapie forekommer i dag i de fleste land i Europa, i Nord og Sør Amerika, Kanada, Afrika og Asia. Import av sauer fra land med endemisk scrapie har introdusert sjukdommen i mange land (21). Scrapie har flere ganger vært introdusert med importerte sauer til Australia og New Zealand, men hurtig nedslakting har ført til at den hver gang er blitt utryddet. Island har ført en hard kamp for å utrydde sjukdommen, men fremdeles forekommer det enkelte tilfeller (25). Scrapie er ikke diagnostisert i Danmark, men landet har åpne grenser til Europa, og ingen offisiell sjukdomsregistrering. I Sverige ble det funnet et tilfelle i 1986 (26), og hele flokken ble nedslaktet. Scrapie er i dag utbredt f.eks. i Storbritannia, og har vist en økende forekomst i bl.a. USA og Tyskland (27).

Diagnose

Det foreligger ingen immunreaksjon eller målbare antistoffer hos sjuke eller smitta dyr. Diagnosen stilles i dag på grunnlag av de histologiske hjerneforandringene, bl.a. vakuolisering av neuroner, spongiform porosering av neuropil og moderat økning av gliaceller. Det er ingen betennelsesreaksjon, og i tidlig fase kan forandringene være svært vanskelige å påvise. Materialet må være ferskt og fikseringen god (10% nøytral bufret formalin). Ved uttak av hjerne bør en snitte 2-3 snitt inn mot basis for å bedre fikseringen. Uttak av mistenkelig hjernemateriale bør skje i samråd med offentlig laboratorium. Ved elektronmikroskopi av hjerneekstrakt er det mulig å påvise scrapie-assosierte fibriller (SAF). Immunhistokjemiske metoder og immunoblotting for spesifikk påvisning av PrPSc er under stadig utvikling, men erstatter foreløpig ikke lysmikroskopi (21).

Smitte

Smitte skjer per os, og kan også skje parenteralt og maternalt. Fostervann og fosterhinner er antatt å være spesielt smittefarlige (28), men avføring og sekreter kan også inneholde smittestoff. Forsøk hos Suffolk med oral smittebelastning førte til en “nullfase”, der agenset ikke kunne påvises de første 8 månedene, deretter skjedde oppformering i tarm og lymforetikulært vev i ca. 2 år, og først etter denne tid kunne smittestoffet påvises i sentralnervesystemet (29). Avkom etter infiserte søyer får lettere scrapie enn avkom etter scrapie-frie dyr, men jo lengre tid lamma har kontakt med mora etter fødselen, desto lettere vil de senere utvikle scrapie. Frekvensen av scrapie hos lam som ble fjernet fra mora ved fødsel var 10%, mens den var16% og 29% hos de som ble tatt fra etter 4 og 9 måneder, og 41% hos de som gikk med søya i 20 måneder (30). Værens rolle har vært tillagt mindre betydning når det gjelder smittespredning, bortsett fra spredning av mottagelighet. Enkelte undersøkelser tyder på at væren spiller en stor rolle når det gjelder overføring av sjukdommen (31). Det er ennå mange uavklarte forhold både når det gjelder infeksjonsdose, smitteveier (søya, væren, miljøet), utskillelse av smitte i inkubasjonstida osv.

Symptomer

Scrapie forekommer på sauer som er mellom 7 mnd og 8 år gamle. Sjukdommen opptrer i en nervøs form og en kløeform. Som regel finner en begge typer symptomer på de samme dyra, men den ene formen dominerer i forhold til den andre (21).

Stikkord for den overveiende nervøse formen er: Unormal adferd, rastløshet/oppstemthet, stirrende uttrykk med løftet hode, eller sløvhet med hengende hode, ustøhet, lhøy løfting av frambeina, inkoordinering, tremor (gjerne hode, frampart).Ofte utløser forskjellige stimuli hyperestesi. Typisk for scrapie er både cerebral dysfunksjon (depresjon, fraværende adferd, hyperestesi, kollaps) og cerebellar dysfunksjon (gangeforstyrrelser, ataksi, hopping med bakbeina i nedoverbakke)(32). Hjernestammesymptomer (cirkling disease etc.) er ikke beskrevet.

Stikkord for kløeformen er: Varierende kløe - starter ofte ved halerota, ulltap (halerot, bryst, hals, flanker), hudskraper/skorper etter kløe, biting på hårdekka deler av beina, ekstase ved kløe (smatting, tungesnapping). Manuell kløe utløser alt fra ekstase, tungesnapping, svaiing i bakbeina, til senkning av bakparten og sløvhet. I en undersøkelse av 35 konfirmerte kliniske tilfeller ble reaksjon på provokativ kløe ikke funnet hos 5 dyr, dvs. 14 % av tilfellene (32). Andre funn er skitten ull, klumper i ulla og lange hengende ulldotter. Forandringene i hud/ull er ofte tilnærmet bilateralt symmetriske.

Sauen er afebril, matlysten er ofte normal, men kan være nedsatt. Holdet kan være alt fra godt til dårlig. Etter noen uker vil holdet gradvis avta. Det er også typisk at sauene tåler lite anstrengelse. Etter at symptomene først er kommet til syne, vil dyra leve i opptil 4-6 måneder (varierer).

Forekomst i Norge

I Norge ble scrapie for første gang diagnostisert på to Suffolkværer som ble importert fra England i 1958. De viste symptomer på kløe mens de sto i karantene, og ble aldri plassert ut i norske saueflokker. Vi har ingen verifiserte tilfeller av scrapie før 1958. Siden 1981, da scrapie for første gang ble påvist på norske sauer, er sjukdommen diagnostisert i totalt 22 flokker. Oversikt over alle utbruddene med tidspunkt (år), rase, alder, hovedsymptom og ca. antall dyr som er nedslaktet er gitt i Tabell 1-3. Diagnosen er totalt stilt på 34 dyr fra disse 22 flokkene. To av flokkene var fra Sogn og Fjordane, 7 fra Hordaland og 13 fra Rogaland (Figur 1). Åtte av utbruddene ble diagnostisert i 1995, og foreløpig er 6 utbrudd funnet i 1996. Sauer av Rygjarase eller krysninger med Rygja har vært innvolvert i nærmere 90% av tilfellene, tilfeller er også påvist hos Dala og Pels, men ikke hos rein Spelsau. Sauene som ble sjuke var 2-8 år gamle, med en gjennomsnittsalder på rundt 4 år, men hele 12 av dem var bare 2 år gamle (Tabell 1-2).

Symptomer Nesten alle sauene (90 %) viste symptomer fra både CNS og hud (Tabell 1-3). Hos ca. halvparten var de dominerende symptomene kløe, mens like mange viste overveiende CNS-symptomer. Bare ett dyr hadde utelukkende kløe, og to hadde utelukkende CNS-symptom, sammen med vantrivsel. Mange dyr er på vakt når de blir observert, og viser ikke kløe. I 22 av tilfellene (65%) framkom symptomene på drektige dyr, 6 viste symptom etter hjemkomst fra fjellbeite, tre like etter lamming. Typiske scrapiesauer med kløesymptomer er vist i Figur 2.

Differensialdiagnoser. Ved ISf har vi også mottatt dyr mistenkt for scrapie, som har vist seg å ha annen sjukdom. I antall har disse representert nesten like mange dyr, og på disse har vi bl.a. funnet meningitt, CCN, listeriose, fokal symmetrisk encephalomalaci (FSE), fotosensibilitet og lus (Damalinia ovis).

Prevalens Det foreligger få rapporter over prevalensen av histologiske forandringer hos andre sauer i flokken, når diagnosen først er stilt på et dyr. Vi undersøkte derfor alle hjernene i to flokker som ble avlivet. I flokk 5 ble 108 hjerner undersøkt, i flokk 7, 38 hjerner. Det ble funnet små forandringer (intraneuronale vakuoler) som kunne tyde på tidlig scrapie i henholdsvis 8,3% og 10% av hjernene (33,34). Forandringene var så små at diagnosen vanskelig kunne verifiseres på alle. I flokk 6 ble hjernene fra de 12 eldste dyra undersøkt uten at det ble funnet forandringer.

Diskusjon Foreløpig har en ikke funnet noen forklaring på hvorfor sykdommen dukket opp første gang i Nordfjordeid. I de fleste andre tilfellene har Dyrehelsetilsynet kunnet oppspore kontakter enten ved kjøp/salg, deltagelse i væreringer, felles oppstalling etc. Dette arbeidet er svært viktig. I noen av flokkene har det ikke vært mulig å finne noen forklaring på opptreden.

Når det gjelder de kliniske symptomene har våre funn mye til felles med resultatene fra et seks-års prosjekt på Sjetland, der 325 sauer mistenkt for scrapie ble undersøkt (35). Scrapie ble verifisert i 62% av tilfellene. De andre hadde bl.a. meningitt, CCN, listeriose eller pulpy kidney/FSE. I 34% av tilfellene ble det ikke funnet noen diagnose. Tilsammen 16% (33 scrapietilfeller) ble funnet døde uten forutgående symptomer, og ulltap ble bare sett hos 8 av disse.

Inkubasjonstiden er fra 7 mnd til 8 år, avhengig av prionstamme og PrP-genet hos vertsdyret. I flere undersøkelser er det i tillegg vist at inkubasjonstiden går ned ved økt smittebelastning. I vårt materiale kan dette bety at smitten hadde fått bygge seg opp over tid i flokk 1, før det første tilfellet ble diagnostisert. I en britisk Suffolk-flokk med naturlig scrapie, der en via avl søkte å maksimere insidensen av sjukdommen, ble inkubasjonstiden progressivt kortere inntil flokken døde helt ut etter 16 år. Alderen på dyra som døde av scrapie gikk ned fra 3.3 år til 1,7 år (36).

Samvirkende faktorer Ved obduksjon av voksne sauer ser vi sjelden kaseøs lymfadenitt (KL, Corynebacterium pseudotuberculosis), mens abscesser pga. Actinomyces pyogenes er litt mer vanlig. Omlag halvparten av scrapiedyrene hadde enten KL eller abscedering i indre organer. Disse funnene kan være tilfeldige, men det kan også være grunn til å vurdere eventuell betydning av disse bakteriene som bærere av prioner eller effektorer på immunsystemet (34). I denne sammenheng kan det være av interesse å nevne et utbrudd av scrapie som oppstod i en forsøksflokk av rasen Romanov våren 1993 (24). Dyrene ble brukt i et forsøk hvor naturlig resistens mot parasittene Teladorsagia circumcincta og Trichostrongylus colubriformis ble undersøkt. Omlag et år før scrapie-utbruddet ble alle dyrene fôret med store mengder av tredjestadiumslarver fra disse parasittene. I løpet av 14 måneder etter det første tilfellet ble hele 81% av dyrene rammet av scrapie. Normal insidens av scrapie i flokken ville vært omkring 5%. Scrapie er også funnet i parasitter av andre (30). Islandsk-amerikanske forsøk som angir mulig smittespredning via høymidd er gjengitt i massemedia, men artikkelen som omtaler dette er ikke mottatt i skrivende stund.

Kontroll - bekjempelse

I Norge bekjempes scrapie ved nedslakting og omfattende saneringstiltak etter mønster fra Island (25). Totalt er over 3 000 dyr slakta i disse flokkene. I tillegg kommer nedslakting av nære kontakter og dyr i direkte slektskap fra andre flokker. I flere land bekjempes scrapie ved å avlive de sjuke dyra sammen med slektninger i direkte blodslinjer. Samtidig vektlegges forhold som reduserer smittespredning i lammingen. Bruk av genetiske markører i avlen (kodon 136) er allerede på forsøksstadiet i Storbritannia. Dette skaper nye spørsmål vedrørende bl.a. konsekvenser av å opprettholde skjult smitte i sauebestanden.

Konklusjon

Det er viktig at veterinærene kjenner symptomene godt, slik at alle tilfeller blir oppdaget. Det vil også være viktig med videre forskning, både når det gjelder epidemiologi, diagnostikk og biogenetikk. De nevnte PrP-allelene hos Sjeviot og Suffolk er foreløpig ikke undersøkt hos norske scrapiedyr. Begge disse rasene har vært med å danne Rygja og Dala. Kunnskaper om PrP alleler hos våre sauer vil i framtida være basale for forvaltningen og bekjempningen av sjukdommen.

Bovin spongiform encefalopati

Bovin spongiform encefalopati (BSE) er en ny storfesjukdom rapportert første gang fra Storbritannia i 1987. Det første diagnostiserte tilfelle av denne sjukdommen skriver seg tilbake til høsten 1986. Ved gjennomgang av arkivmateriale er det senere påvist hjerneforandringer diagnostiske for BSE fra våren 1985 (37,38,41).

Polymorfi i PrP-genet

Det er hittil ikke kjent om det forekommer gener som kontrollerer inkubasjonstiden hos storfe. Polymorfisme i det bovine PrP-genet er kjent, men en undersøkelse av 370 storfe i Skottland viste ingen forskjeller i frekvensen av disse PrP-genotyper hos friske dyr og dyr med BSE (39,40).

Utbredelse

BSE representerer først og fremst et sjukdomsproblem i Storbritannia, men sjukdommen er også påvist hos stedegent storfe i Irland, Nord-Irland, Frankrike, Sveits og Portugal. BSE er diagnostisert på importdyr til flere land, deriblant Danmark, men er ikke påvist i Sverige, Finland eller Norge.

Diagnose

Diagnosen stilles på grunnlag av klinikk og histologiske hjerneforandringer. Viktige støttemetoder er PrP immunhistokjemi og påvisning av SAF ved elektronmikroskopi. Undersøkelser har vist at de hjerneforandringer som danner basis for BSE-diagnosen (“lesion profile”) tidlig i epidemien (1987-89) ikke har endret seg i diagnostiserte kasus i 1993-95 (42). Det er i Storbritannia lagt opp til et omfattende testsystem av storfe med en klinisk nevrologisk diagnose. Hvis kasus med BSE-mistanke skulle opptre her i landet, vil dyret bli hentet inn til nærmere observasjon før eventuell avlivning og hjernehistologi.

Smitte

Etter at det første tilfellet var påvist i Storbritannia i 1986, ble det snart klart at en stod overfor en epidemi. Forekomsten var sammenfallende med en utbredt epidemi fra en felles kilde uten horisontal spredning. Mulighetene for smitteoverføring mener britiske forskere oppstod i forbindelse med endring av produksjonsrutinene for kjøttbeinmjøl i 1980/1981, og at storfe ble eksponert for scrapiesmitte i kjøttbeinmjøl som inneholdt resirkulert drøvtyggerprotein. Smittepresset ble trolig forsterket ved at BSE-infiserte storfe kom med i resirkulert kjøttbeinmjøl.

Overføring av BSE til mus ble første gang vist i 1988 ved kombinert intracerebral (ic) og intraperitoneal (ip) injeksjon med hjernemateriale fra storfe med BSE. Sjukdommen ble også senere vist overført til mus ved fôring med hjernemateriale fra storfe. Senere er forskjellige typer vev og produkter fra BSE-smitta storfe undersøkt med hensyn på mulig prionsmitte i en musemodell. Bioassays på definerte mottakelige laboratoriedyr er fortsatt den eneste praktiske måte å detektere og måle BSE-infektivitet (38,41). Overføring av BSE til sau (sjeviot) og geit er vist både ved intracerebral og ved oral podning. Podedyrene utviklet forandringer typisk for scrapie (43).

Kliniske funn

Symptombildet ved BSE er veiledende for diagnosen. Karakteristisk er lang inkubasjonstid, 2-8 år. Sjukdomutviklingen begynner med endret adferd, fryktfølelse og abnormt kraftig reaksjon på berøring og lyd. Dyrene kan virke desorienterte og bli stående og stirre på imaginære objekter. Ataksi, høg beinløfting og annen inkoordinasjon kan opptre relativt tidlig. Mange er agressive og kan angripe uprovosert ("mad cows"). Dyrene viser progressiv svekkelse. Symptombildet kan, særlig i et tidlig stadium, variere fra dag til dag. Forløpet er 1-6 måneder. Symptombildet er ikke patognomonisk og gir ikke nok grunnlag for etiologisk diagnose. Det er ingen klinisk kjemiske eller serologiske analyser som kan bekrefte diagnosen (38). Undersøkelser pågår vedrørende verdien av elektroforese av cerebrospinalvæske og elektrokjemisk undersøkelse av urin.

Kontroll - bekjempelse

I Storbritannia er det lagt opp et stort program for å bekjempe BSE. Sjukdommen ble gjort meldepliktig i 1988. Dyreeiere er pålagt å merke dyrene slik at de kan identifiseres, og alle dyr som mistenkes for BSE skal undersøkes av offentlig veterinær. I tilfelle klinisk mistanke om BSE avlives dyret, hodet sendes nærmeste offentlige laboratorium for bekreftende/avkreftende hjernediagnose, og resten av kadaveret sendes destruksjonsanstalt. Dyrenes verdi kompenseres av landbruksdepartementet.

I 1988 ble det forbudt å blande kjøttbeinmjøl fra drøvtyggere inn i kraftfôr til drøvtyggere. I 1990 ble dette forbudet utvidet til å omfatte kraftfor til andre pattedyr og fjørfe. I 1991 ble det forbudt å eksportere kjøttbeinmjøl til andre land innen EU, og senere også til tredjeland. I 1991 ble det forbud mot å benytte kjøttbeinmjøl som gjødsel (38). Kontrolltiltakene har ført til en nedgang i antall nye kasus fra årskiftet 1992/93, Figur 3 . Det er fra epidemien startet diagnostisert omlag 170 000 tilfeller i mer enn 32 000 besetninger. Dette omfatter ca. 15 % av kjøttfe- og 60 % av mjølkeproduksjonsbesetningene. Det er påvist ca. 22 000 BSE-kasus født etter at det ble forbudt å blande kjøttbeinmjøl i kraftfôret til storfe. Faktorer som blir tillagt vekt i denne sammenheng er først og fremst at kraftfôr som inneholdt kjøttbeinmjøl kan ha blitt lagret en tid før det ble brukt. Dessuten var det inntil 1990 tillatt å blande kjøttbeinmjøl i kraftfôret til gris og fjørfe. Disiplinen i forhold til forbudet mot innblanding av kjøttbeinmjøl i kraftfôret og de hygieniske tiltak i fôrmøllene har muligens ikke vært adekvate, slik at mulig smitte fortsatt kunne være tilstede i kraftfôret (44). Fra 1993 ble det tatt i bruk en laboratorietest for å påvise drøvtggerprotein i kraftfôret. Intrauterin smitte er ikke sikkert dokumentert (45). I musetest (ic og ip) har konfirmerte BSE-kasus ikke hatt påviselig infektivitet i ovarier, fosterhinner, testis, sæd, jurvev eller melk.

Bekjempelsestiltakene varierer fra land til land. Andre europeiske land som har diagnostisert BSE på stedegent storfe, regner med å ha fått sjukdommen via importert kjøttbeinmjøl og lokal tilblanding i kraftfôr. De diagnostiserte BSE-kasus har, som i Storbritannia, stor geografisk spredning og stemmer overens med en fôrbåren smitte. BSE har ikke fått stor utbredelse i noen av disse landene. Bekjempelsen i Storbritannia bygger på å ta ut det enkelte dyr som viser BSE-symptomer. Ved BSE tilfellet i Danmark ble hele besetningen avlivet og destruert (46). Det ble foretatt desinfeksjon av bygningene og beitearelaet ble pløyd. I Norge ble det i november 1990 nedlagt forbud mot innblanding av kjøttbeinmjøl i kraftfôret til drøvtyggere. BSE er listet under gr. B-sjukdommer. Det er sannsynlig at et eventuelt BSE-utbrudd vil bli behandlet som ved utbrudd av scrapie, slik at mulig infisert materiale ikke inkluderes i dyrefôr eller kommer inn i human næringskjede.

Felin spongiform encefalopati

Felin spongiform encefalopati (FSE) er en naturlig forekommende scrapielignende sjukdom hos voksne katter. Sjukdommen er av ny dato og beskrevet for første gang i England i 1990 (47).

Utbredelse

Sjukdommen er kjent bare fra Storbritannia og fra ett kasus i Norge, totalt 70 tilfeller (48,49).

Diagnose

Som ved de andre prionsjukdommene stilles diagnosen på grunnlag av kliniske funn og histologiske hjerneforandringer.Forandringene omfatter vakuolisering i neuroncytoplasma og i neuropil, og er tilstede i alle hjerneavsnitt. Den vanligste støttemetode til histologi er PrP immunhistokjemi og påvisning av SAF ved elektronmikroskopi.

Smitte

FSE er påvist hos et begrenset antall dyr med stor geografisk spredning. Påvisning av prionprotein og SAF og overføring av sjukdommen til mus ved ic inokulering av hjernemateriale fra en katt med positiv FSE- diagnose bekrefter tilhørigheten til de spongiforme encefalopatiene. En regner med at FSE har oppstått ved fôring med BSE-infisert kommersiell kattemat.

Kliniske funn

Inkubasjonstiden ved FSE er 2-10 år, gjennomsnitt hittil ca. 6 år. Kliniske symptomer viser seg gradvis. Dominerende trekk i sjukdomsbildet er forandret oppførsel, ofte engstelse, ataksi særlig i bakparten, men senere også i forparten, og overfølsomhet for lyd og berøring. Inkoordinasjon viser seg i mange kasus ved overdrevne extremitetsbevegelser (hypermetri) og vanskeligheter med å bedømme avstander. Noen dyr kan vise agressivitet og angripe uprovosert. Andre framtredende trekk er manisk slikking og gnaging på et bestemt område, hypersalivasjon og muskelskjelvinger i hodet. Forløpet av sjukdommen strekker seg over flere uker (50,51).

Kontrolltiltak

I Storbritannia ble det i 1990 forbudt å blande kjøttproduksjonsavfall ("specified bovine offals") i smådyrfor. I Norge omsettes forskjellige kommersielle kattematprodukter importert fra produsenter i Europa og USA. Det er forøvrig ingen spesielle tiltak overfor denne sjukdommen. FSE er ikke rapportpliktig i Norge.

Andre dyrearter

I 1990 ble det påvist spongiform encefalopati hos 7 av 8 griser 17-37 måneder etter ic, iv, ip og percutan podning med hjernemateriale fra et naturlig BSE-kasus. BSE hadde dermed passert enda en artsbarriere. Tidligere er kuru forsøkt overført til gris, men etter en forsøksperiode på 52-76 måneder kunne det ikke påvises hjerneforandringer hos grisene. Infeksjonsdosen ved podning av BSE materiale på gris var ekstremt høg. Orale overføringsforsøk av BSE til gris er påbegynt, men resultatene foreligger ikke ennå (51).

BSE er overført til ape (marmoset) og mink etter parenteral administrasjon av hjernemateriale fra storfe med konfirmert BSE. Marmoset ble valgt fordi den var nyttet til overføring av de humane prionsjukdommene CJD, GSS og kuru (51). Resultatene av parenteral og oral smitteoverføring fra BSE-kasus til fjørfe er foreløpig ikke kjent. Prionsjukdommer hos andre dyrearter enn de forannevnte, og som har sammenheng med BSE-epidemien i Storbritannia, er påvist hos eksotiske ville drøvtyggere og dyr av katteslekten i zoologiske hager. Spongiform encefalopati er hittil diagnostisert hos 8 kattedyr, og hos 6 arter av ville drøvtyggere, ialt 17 dyr, og 2 dyr av ankolerase storfe. Begge de to førstnevnte dyregrupper hadde åpenbart blitt smittet via fôret, den ene gruppen via kadaver og den andre gruppen via kommersielt kraftfôr som inneholdt kjøttbeinmjøl (52,41). Fylogenetisk er alle 6 eksotiske ville drøvtyggere tilhørende familien Bovidae og er mer beslektet til storfe, sau og geit enn til hjortefamilien. I USA forekommer spongiform encefalopati hos viltlevende dyr av hjortefamilien og kalles Chronic Wasting Disease (CWD) (53). Det kliniske forløpet er langvarig og har gitt navnet til sjukdommen. En regner med at det foreligger horisontal og muligens vertikal smitteoverføring. Sjukdommen er eksperimentelt overført til mink, ilder og geit ved ic inokulasjon, men det har ikke lykkes å overføre sjukdommen til mus.

I USA og Kanada forekommer spongiform encefalopati hos mink og betegnes oftest Transmissible Mink Encefalopathy (TME). Fra Europa er TME beskrevet fra tidligere Øst-Tyskland, Russland og Finland. TME oppfattes som en sjeldent fôrbåren sjukdom, opptrer som besetningsutbrudd, men med usikker smittebakgrunn (54). TME har kort inkubasjonstid på ca. 7 måneder ved naturlig forekommende infeksjon, ved parenteral podning 5 måneder. TME er eksperimentelt overført til sau, geit og storfe, men ikke til mus. TME er aldri påvist i Norge.

Zoonotiske aspekter

I forbindelse med BSE-epidemien i Storbritannia hvor først scrapie og deretter BSE hadde passert flere artsbarrierer, oppstod det spørsmål om BSE også kunne smitte til mennesker og forårsake Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Scrapie hos sau har kjent forekomst i 250 år, men er ikke forbundet med sjukdom hos menneske (21). Opptreden av flere tilfeller med degenerativ hjernesjukdom som ikke kunne skilles fra Creutzfeldt-Jakobs sjukdom i et område i Slovakia ble hevdet å kunne ha sammenheng med scrapie hos sau (55). Forbindelseslinjen til scrapie er imidlertid ikke bekreftet, og en mener at den lokale epidemi i Slovakia skyldes arvelige faktorer. Dette gjelder også økt frekvens av familiær CJD hos en etnisk gruppe av jøder i Libya, der det samtidig forekom scrapie (56). Forskere viser også til insidensen av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom på Island og New Zealand som har hatt henholdsvis den høyeste og laveste insidensen av scrapie i verden, ikke er forskjellig. Det er ingen som hittil har klart å vise noen sammenheng mellom Creutzfeldt-Jakobs sjukdom og scrapie (57).

I forbindelse med BSE-epidemien i Storbritannia er store mengder kjøtt og melk fra besetninger hvor BSE er diagnostisert, på markedet. Det er derfor sannsynlig at produkter fra disse og andre besetninger med subklinisk BSE-smittede dyr kan ha blitt markedsført. Vanlig varmebehandling vil ikke ha noen smittedrepende effekt (38,58). Det er i museassays gjort omfattende undersøkelser over muligheten for overføring av smitte fra forskjellige vev hos BSE-positive dyr. Smitte fra ekstraneuralt vev ert bare i forsøk vist å forekomme fra ileum hos kalv (59). Bioassay basert på injeksjon på mus, anses på grunn av artsbarrieren av enkelte ikke å være like sensitiv som bioassay på storfe (60).

Insidensen av CJD hos menneske blir nøye fulgt i flere land og ligger i flere europeiske land på i underkant av ett tilfelle per million innbyggere. Foreløpig er det i Storbritannia ikke registrert overhyppighet av denne sjukdommen hos personer som er yrkesmessig eksponert for smitte fra storfe, først og fremst slakteriarbeidere, veterinærer og husdyrprodusenter. Imidlertid ble det på europeisk basis funnet en tilsynelatende overhyppighet av CJD hos bønder som drev ervervsmessig storfeproduksjon, men disse tilfellene forekom i land der BSE ikke forekom eller var svært sjelden (61). Oppmerksomheten rundt mulig human smitte via infisert mat tok en ny vending da de britiske helsemyndigheter i slutten av mars 1996 kunngjorde at det var identifisert 10 kasus av en ny variant av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom unik for Storbritannia, og at det var en mulig kausal forbindelse til BSE sjøl om det ikke sikkert kunne bekreftes. Det var påvist avvikende klinisk forløp med forekomst hos unge individer og avvikende elektroencefalogram og histopatologisk bilde fra det som normalt foreligger ved Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (61). Den mulige smitteoverføring antas å datere seg 5-10 år tilbake. Hvis det foreligger en kausal forbindelse mellom CJD og BSE, må det dokumenteres ved podninger på forsøksdyr.

Kjennskapet til disse 10 tilfellene av en mulig BSE-relatert degenerativ og dødelig forløpende hjernesjukdom har forårsaket politiske beslutninger i mange land om å stanse import av britiske kjøtt/kjøttprodukter og gitt denne mulige matbårne zoonosetrusselen enorm mediaoppmerksomhet. I USA, i flere europeiske land og i Japan pågår aktivt forksningsarbeide innen både human- og veterinærmedisinen vedrørende prioner og prionassosierte sjukdommer. Behovet for intensivert samarbeid og koordinering både innen diagnostikk og forskning på dette feltet er klart demonstrert.

Summary

PRION DISEASES IN ANIMALS

The occurrence of Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE) in Great Britain, as well as the identification of ten cases of a new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in humans in UK in 1995, have made great focus on prion diseases in general. This article updates recent knowledge and theories concerning the Transmissible Spongiform Encephalopathies, as well as the current scrapie situation in Norway. The increasing occurrence of scrapie in Norway causes concern. Since 1981, when the disease was diagnosed for the first time, and up to May 1996, scrapie has been diagnosed in 22 sheep flocks. Scrapie was diagnosed in 8 of these flocks in 1995, and is so far detected in 6 flocks in 1996. This means that more than 60% of the cases have been detected the last 1 ½ year (Figure 1, Tables 1-3). Scrapie is combatted through stamping out procedures.

Referanser

1. DeArmond SJ, and Prusiner SB. Etiology and Pathogenesis of Prion Diseases. AJP 1995; 146:785-811.

2. Goldfarb L G. and Brown P. The transmissible spongiform encephalopathies. Annu. Rev. Med. 1995; 46: 57-65.

3. Prusiner SB. The Prion Diseases. Scientific American Jan 1995; 48-57.

4. Will R. G. Epidemiology of Creutzfeld-Jakob disease. British Medical Bulletin 1993; 49:960-970.

5. Gajdusek DC. Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru. Science 1977; 197: 943-960.

6. Hadlow WJ, Scrapie and kuru. Lancet 1959; 2: 289-290.

7. Cuille JU, Chelle P. La tremblante du mouton est bien inoculable. Comptes-Rendus de l,Academie des Sciences, Paris 1938; 206: 78-79.

8. Meyer N, Rosenbaum V, Schmidt B, Gilles K, Mirenda C, Groth D, et al. Search for a putative scrapie genome in purified prion fractions reveals a paucity of nucleic acids. J. Gen. Virol. 1991; 72:37-49.

9. Alper T, Cramp W A, Haig D A, Clarke M C. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Nature 1967; 214: 764-766.

10. Alper T, Haig DA, Clarke MC. The scrapie agent: evidence against its dependence for replication on intrinsic nucleic acid. J. Gen. Virol. 1978; 41: 503-516.

11. Bellinger-Kawahara CG, Diener TO, McKinely MP, Groth DF Smith DR, Prusiner SB. Purified scrapie prions resist inactivation by procedures that hydrolyze, modify, shear nucleic acids. Virology 1987; 160: 271-274.

12. Prusiner SB, Groth DF, Bolton DC, Kent SB, Hood LE.Purification and structural studies of a major scrapie prion protein. Cell 1984; 38: 127-134.

13. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982; 216: 136-144.

14. Pan K-M, Baldwin M, Nguyen J, Gasset M, Serban A, Groth D, et al. Conversion of a-helices into b-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90:10962-10966.

15. Oesch B, Westaway D, Wälchli M, McKinely MP, Kent SBH, Aebersold R, et al. A cellular gene encodes scrapie PrP 27-30 protein. Cell 1985; 40: 735-746.

16. Büeler H, Fischer M, Lang Y, BluethmannH, Lipp HP, DeArmond SJ, et al. Normal development and behaviour of mice lacking the neuronal cell- surface PrP protein. Nature 1992; 356: 577-582.

17. Bessen RA., Kocisko DA, Raymond GJ, Nandan S, Lansbury PT, Caughey B. Non-genetic propagation of strain-specific properties of scrapie prion protein. Nature 1995; 375: 698-700.

18. Weissmann C. Yielding under the strain. Nature 1995; 375: 628-629.

19. Masod E, Carr K. Lessons from BSE for public confidence. “Mad cow” scare threatens political link between food and agriculture. Nature 1996;380:271 og 273-274.

20. Thomas PJ, Bao-He Q, Pedersen PL. Defective protein folding as a basis of human disease. Trends Biochem. Sci. 1995; 20:456-459.

21. Detwiler LA. Scrapie. Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 1992;11:491-537.

22. Hunter N, Goldmann W, Smith G, Hope J. The association of a codon 136 PrP gene variant with the occurrence of natural scrapie. Archives of Virology 1994; 137:171-177.

23. Westaway D, Zuliani V, Cooper CM, Neumann S, Jenny AL, Detwiler L, et al. Homozygosity for prion protein alleles encoding glutamine-171 renders sheep susceptible to natural scrapie. Genes and Dev. 1994; 8: 959-969.

24. Clouscard C, Beaudry P, Elsen JM, Milan D, Dussaucy M, Bounneau C, et al. Different allelic effects of the codons 136 and 171. J.Gen.Virology 1995;76:2097-2101.

25. Sigurdarson S. Epidemiology of scrapie in Iceland and experience with control measures. In Sub-Acute Spongiform Encephalopathies. Proceedings of a Seminar in the CEC Agricultural Research Programme, Brussels, 12-14 November 1990 (Bradley R, Savey S, Marchant BA eds.). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston & London, 233-242.

26. Elvander M. Mistenkt fall av scrapie i Sverige. Nordisk Forening for Veterinærmedisinsk Patologi (NFVP). Oslo 1986.

27. Kumper H. Scrapie aus klinisher Sicht. Tierârztl Prax 1994;22:115-20.

28. Pattison IH, Hoare MN, Jebbett JN, Watson WA. Further observations on the production of scrapie in sheep by oral dosing with foetal membranes from scrapie-affected sheep. Br.vet.J. 1974; 130: lxv-lxvii.

29. Hadlow WJ, Kennedy RC, Race RE. Natural infection of Suffolk sheep witn scrapie virus. J.infect.Dis. 1982;146:657-64.

30. Hourrigan JL, Klingsporn A, Clark WW, Decamp M. Epidemiology of scrapie in the United States. In: Slow Transmissible diseases of the Nervous System, Vol. 1 (Prusiner SB & Hadlow WJ eds.). Academic Press, New York, 331-356.

31. Ridley RM, Baker HF. The myth of maternal transmission of spongiform encephalopathy. British Med. J. 1995;311:1071-6.

32. Scott PR, Henshaw CJ. Increasing the accuracy of the provisional antemortem diagnosis of scrapie. Agri-Practice 1995;16:21-25.

33. Ulvund MJ, Bratberg B. Outbreaks of Scrapie in Scandinavia. 17th Nordic Veterinary Congress. Proceedings. Reykjavik 1994; 117.

34. Ulvund MJ, Bratberg B. Outbreaks of Scrapie in Scandinavia. Manus fra 17th Nordic Veterinary Congress Reykjavik 1994. Småfenytt 1995;15(1):27-44.

35. Clark AM, Moar JAE. Scrapie: a clinical assessment. Vet Rec 1992; 130: 377-378.

36. Foster JD, Dickinson AG. Age at death from natural scrapie in a flock of Suffolk sheep. Vet Rec 1989;125:415-417.

37. Wells GAH, Scott AC, Johnson CT, Gunning RF, Hancock RD, Jeffrey M, Dawson M, Bradley R : A novel progressive spongiform encephalopathy in cattle.Vet Rec 1987; 121: 419-420.

38. Kimberlin RH. Bovine spongiform encephalopathy. Rev sci tech int Epiz 1992; 11: 347-390.

39. Wijeratne WVS, Curnov RN : A study of the inheritance of susceptability to bovine spongiform encephalopathy. Vet Rec 1990;126:5-8.

40. Hunter N, Goldmann W, Smith G, Hope J : Frequencies of PrP gene variants in healthy cattle and cattle with BSE in Scotland. Vet Rec 1994, 135, 400-403.

41. Bradley R, Matthews D : Transmissible spongiform encephalopathies of animals. Office International des Epizooties 1992;11:2.

42. Simmons MM, Harris P, Jeffrey M, Meek SC, Blamire IWH, Wells GAH: BSE in Great Britain: consistency of the neurohistopathological findings in two random annual samples of clinically suspect cases. Vet Rec 1996, 138, 175-177

43. Foster JD, Hope J, Fraser H: Transmission of bovine spongiform encephalopathy to sherr and goats. Vet Rec 1993, 133, 339-341

44. Hoinville LJ, Wilesmith JW, Richards MS : An investigation of risk factors for cases of bovine spongiform encephalopathy born after the introduction of the "feed ban". Vet Rec 1995;136:312-318.

45. Curnow RN, Hau CM: The incidence of bovine spongiform encephalopathy in the progeny of affected sires and dams. Vet Rec 1996, 138, 407-408

46. Agerholm JS, Krogh HN, Nielsen TK, Ammendrup S, Dalsgaard H : A case of bovine spongiform encephalopathy in Denmark. Acta vet scand 1993;34: 99-100.

47. Leggett MM, Dukes J, Pirie HM : A spongiform encephalopathy in a cat. Vet Rec 1990;127: 586-88.

48. Bratberg B, Ueland K, Wells GAH : Feline spongiform encephalopathy in a cat in Norway. Vet Rec 1995;136:444.

49. Pearson GR, Wyatt JM, Henderson JP, Gruffyd Jones TJ : Feline spongiform encephalopathies: a review. Vet Ann 1993; 33: 1-10.

50. Wyatt JM, Pearson GR, Smerdon TN, Gruffydd-Jones, TJ : Naturally occurring scrapie-like spongiform encephalopathy in five domestic cats. Vet Rec 1991; 129: 233-36.

51. Anon. Bovine spongiform encephalopathy in the United Kingdom: Memorandum from a WHO meeting. Bulletin of the World Health Organization 1993;71:691-694.

52. Wells GAH, McGill IS :Recently described scrapielike encephalopathies of animals: case definitions. Res vet Sci 1992; 53: 1-10.

53. Williams ES, Young S. Spongiform encephalopathies in Cervidae. Rev sci tech Off int Epiz 1992;11:551-567.43.

54. Marsh RF, Hadlow WJ. Transmissible mink encephalopathy. Rev sci tech Off int Epiz 1992; 11: 539-550.

55. Beardsley T: Oravske kuru. A human dementia raises the stakes in mad cow disease. Sci Am 1990, 263 (nr 2), 10-11

56. Diringer H. proposed link between transmissible spongiform encephalopathies of man and animals. The Lancet 1995;346:1208-10.

57. Skjærpe KA, Tysnes OB, Mørk S: Prionsykdommer. Litteraturoversikt med utgangspunkt i to tilfeller av Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 1996, 116, 1081 1085

58. Dealler S, Lacey R : Beef and bovine spongiform encephalopathy persists. Nutrition and Health, 1991;7:117-133.

59. Anon: Report of a WHO consultation on public health issues related to human & animal transmissible spongiform encephalopathies. World Health Organizarion, Geneva, 1995, 32 pp.

60. Taylor DM, Ferguson CE, Chree A: Abscence of detectable infectivity in trachea of BSE-affected cattle. Vet Rec 1996, 138, 160-161

61. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A, Poser S, Pocchiari M, Hofman A, Smith PG: A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. The Lancet 1996, 347, 921-925

 


Forskjellige prionsjukdommer

Etiologi (prioner)

De enkelte prionsjukdommene

Bovin spongiform encefalopati

Felin spongiform encefalopati

Andre dyrearter

Zoonotiske aspekter

Summary in English

Referanser

Siden blir redigert og laga av Nils Leine, 2975 Vang i Valdres.Sida er sist oppdatert den 10.01.2008